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第2回「治験調整医師が解説、JEWEL試験とは」「ラツーダの統合失調症薬物治療におけるポジショニングとは」
2020年6月、本邦でラツーダが「統合失調症」および「双極性障害におけるうつ症状の改善」を効能・効果として発売となりました。そこで7月に『Seeking for Long Term Success』と題した第1回ラツーダ発売記念講演会が開催されました。本コンテンツでは、3回にわたり、この発売記念講演会の模様をレポートします。
第2回の今回は、「治験調整医師が解説、JEWEL試験とは」、「ラツーダの統合失調症薬物治療におけるポジショニングとは」をダイジェストでお届けします。
伊豫先生からラツーダ臨床開発の歴史とJEWEL試験について ご紹介いただきました
治験調整医師が解説、JEWEL試験とは
ラツーダ臨床開発の歴史
伊豫 雅臣 先生
千葉大学大学院医学研究院
精神医学 教授
<伊豫先生>
本邦における1回目の第3相試験であるPan-Asia試験では、いわゆる治療抵抗性の患者集団が含まれていたことが主な原因で、有効性を検証できませんでした。この試験で、国際共同プラセボ対照試験の難しさを痛感するとともに、日本と韓国の多剤大量投与患者の多さを確認することとなりました。2回目のPASTEL試験でも、悔しい結果ながら有効性を検証できませんでした。そして、3回目の第3相試験となるJEWEL試験を開始しました。
JEWEL試験:概要
伊豫先生
JEWEL試験で重要なのは、急性増悪期の患者集団を組み入れたことです。つまり、多剤大量投与がされていない、治療抵抗性ではない統合失調症患者を組入れ基準にしたということです。実際、JEWEL試験の患者背景をみると、妄想型が90%含まれ、Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)合計スコアは約100、急性増悪が起こってからの期間は約20日程度と、かなりフレッシュな急性期患者が組み入れられました。
この患者背景から想定される典型例は、「若年で、幻覚・妄想で行動が影響され医療保護入院となったが、とにかく社会復帰をしたいと考えている患者」ということになるかと思います。
JEWEL試験:有効性
伊豫先生
主要評価項目である6週時のPANSS合計スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ群-12.7、ラツーダ40mg群-19.3、投与群間の差-6.6と、統計学的に有意であり、ラツーダ40mgのプラセボに対する優越性が検証されました。また、effect sizeは0.410でした。副次評価項目である各来院時のPANSS合計スコアのベースラインからの変化量は、ラツーダ40mg群で投与2週目よりプラセボ群と有意差が認められ、その効果は6週時点まで継続しました。
PANSS 5因子モデル別スコアのベースラインからの変化量については、急性期で特に問題となる陽性症状をはじめ、興奮、陰性症状、不安/抑うつ、認知障害のいずれの項目においても、ラツーダはプラセボに比べてスコアを有意に低下させることが示されました。
JEWEL試験:安全性
伊豫先生
副作用発現頻度は、プラセボ群57例(24.3%)、ラツーダ40mg群69例(27.9%)でした。発現頻度が2%以上の副作用は、プラセボ群では不眠症12例(5.1%)、統合失調症11例(4.7%)、不安9例(3.8%)、頭痛7例(3.0%)などで、ラツーダ40mg群では頭痛、アカシジア、統合失調症が各10例(4.0%)、不眠症9例(3.6%)などでした。
ラツーダ40mg群の重篤な副作用は、統合失調症1件、投与中止に至った有害事象は、統合失調症7例、房室ブロック、肺結核、体重増加、不安、カタトニー、妄想、精神病性障害各1例でした。試験期間中、いずれの群においても死亡は報告されませんでした。
また、本試験では、臨床検査値への影響も検討されています。6週時の体重のベースラインからの変化量は、プラセボ群-0.11kg、ラツーダ40mg群0.11kgでした。血糖に関しては、HbA1cが両群ともに-0.03%でした。
JEWEL継続試験
伊豫先生
また、JEWEL試験は、継続試験も実施されています。この継続試験では、JEWEL試験のラツーダ40mg群で十分な効果が得られなかった患者集団におけるラツーダ80mgへの増量効果が検討されています。PANSS合計スコアの改善率が20%未満で、十分な効果が得られなかった患者集団においては、PANSS合計スコアのベースラインからの変化量がラツーダ最頻投与量40mg群では-6.2であったのに対し、80mg群では-10.7でした。
まとめ
伊豫先生
これらのことから、ラツーダは、統合失調症治療において、急性増悪期の患者さんへの効果はもちろん、維持期を見据えた急性期治療を1剤で期待できる薬剤であると考えられます。
web配信ご視聴の先生から寄せられたご質問にお答えいただきました
web配信ご視聴の先生から寄せられたご質問
Q.JEWEL試験では、精神運動興奮の患者は除外されていたのでしょうか?
伊豫先生
精神運動興奮を伴う患者は特に除外しておりません。ベースラインのPANSS- Excited Component (EC)(P4興奮、P7敵意、G4緊張、G8非協調性、G14衝動抑制の障害)の合計スコアが平均で14点以上でした。
Q.JEWEL試験の結果をみると、プラセボとの差があまりないように見受けられますが、有効性が高いと言えるのでしょうか?
伊豫先生
最近のいくつかの統合失調症の試験では、プラセボでも改善することは知られており、JEWEL試験でもプラセボで効果がみられました。これは、ある程度は仕方がないことだと考えています。一方、PANSS合計スコアのベースラインからの変化量で-19.3という変化がみられたことは、大きく評価しています。
“ラツーダの統合失調症薬物治療におけるポジショニングとは” をテーマにご討議いただきました
ラツーダの統合失調症薬物治療におけるポジショニングとは
岩田 仲生 先生
藤田医科大学医学部
精神神経科学講座 教授
伊豫 雅臣 先生
千葉大学大学院医学研究院
精神医学 教授
岩田先生
ラツーダは、海外と日本ではドラッグラグが生じてしまいましたが、日本におけるラツーダのポジショニングについて、伊豫先生はどのように考えていらっしゃいますか。
伊豫先生
JEWEL試験の結果、ラツーダは、多剤大量投与がされておらず、治療抵抗性でない場合、陽性症状が激しく、興奮も激しい患者さんにも効果を発揮することが示されました。また、長期にわたる統合失調症の継続治療では、効果の持続と副作用の出現が問題となることが多いですが、ラツーダはJEWEL継続試験において、それらが評価されています。したがって、ラツーダは、まさに標準的な治療として統合失調症治療に使っていける薬剤なのではないかと考えています。
岩田先生
まず、どういう患者さんから使い始めていくのがよいのでしょうか。
伊豫先生
日本の場合、長期で治療されている患者さんのなかには、過感受性精神病のような治療抵抗性になっていることがあります。そのような患者さん以外の、一般的な統合失調症治療には幅広く使用できると考えています。
岩田先生
未治療患者さんにはもちろんのこと、既治療の患者さんにも使用されていくものと考えられます。前治療薬から替える際のポイントはありますか。
伊豫先生
今回の試験は、ハロペリドール換算で12mg未満の前治療薬を使用していた患者さんを切り替えの対象としています。したがって、その用量以下の患者さんであれば、ラツーダに切り替えられると考えています。一方、ラツーダの抗コリン作用は比較的弱いと考えられるため、抗コリン作用の強い薬剤からラツーダへ切り替える場合は、コリン作動性の離脱症状(不安、焦燥など)に注意しながら、前治療薬を時間をかけてゆっくりと減らしていく必要があります。
いかがでしたでしょうか。次回は、「治験調整医師が解説、ELEVATE試験とは」、「ラツーダの双極性障害うつ治療におけるポジショニングとは」の模様をお届けします。