ゼプリオンTRI国際共同臨床第Ⅲ相試験（PSY-3011試験）（ランダム化・多施設共同・二重盲検・非劣性試験）（海外データ、日本人を含む）

社内資料：パリペリドンパルミチン酸エステル3ヵ月製剤の国際共同試験成績（承認時評価資料）
Savitz AJ,et al. : Int J Neuropsychopharmacl. 2016; 19: 1-14
［利益相反：本試験はJanssen Researchi & Development, LLCの支援により実施された]

再発の定義は、次の項目で1つ以上該当した場合、再発したと定義しました。
精神科への入院、自殺、臨床的に問題となる患者自身若しくは他者への傷害、又は重大な物的損害を引き起こす意図的な自傷若しくは暴力行為、治験担当医師により、頻度及び重症度の観点で臨床的に問題となると判断される自殺念慮又は殺人念慮及び攻撃的行動、PANSS総スコア、PANSSの項目において設定したスコアを超えた場合などを定義しました。

主要評価項目である48週間の二重盲検期終了時の非再発率です。
統合失調症の非再発率において、ゼプリオンTRIのパリペリドン4週間隔筋注製剤に対する非劣性が検証されました。
解析対象集団であるゼプリオンTRI群458例、パリペリドン4週間隔筋注製剤群490例において、二重盲検期に再発が認められた患者は、ゼプリオンTRI群で8.1%、パリペリドン4週間隔筋注製剤群で9.2%でした。
Kaplan-Meier法で推定した非再発率は、ゼプリオンTRI群で91.2%、パリペリドン4週間隔筋注製剤群で90.0%で、投与群間の非再発率の差は1.2%、95%信頼区間は－2.7から5.1でした。
95%信頼区間の下限が事前に規定した非劣性マージン－15%を上回ったことから、ゼプリオンTRIのパリペリドン4週間隔筋注製剤に対する非劣性が検証されました。

こちらは副次評価項目である、PANSS総スコアの推移、症状が寛解した患者の割合を示しています。
二重盲検期終了時（LOCF）の二重盲検期ベースラインからのPANSS総スコアの平均変化量±S.D.は、ゼプリオンTRI群で－3.5±12.50、パリペリドン4週間隔筋注製剤群で－4.3±11.78であり、二重盲検期終了時のPANSS総スコアの変化量の最小二乗平均値の群間差は0.9でした。
Andreasen基準を用いて定義した症状の寛解が得られた患者の割合は、ゼプリオンTRI群58.4%、パリペリドン4週間隔筋注製剤群59.2%であり、寛解の相対リスクは0.98、相対リスクの95%信頼区間は0.89から1.08でした。

こちらも副次評価項目である、二重盲検治療期におけるCGI-S評価の分布を示しています。
CGI-Sスコアが「軽度」、「極めて軽度」、又は「なし」に該当した患者の累積割合は、二重盲検期終了時（LOCF）ではゼプリオンTRI群で84.2%、パリペリドン4週間隔筋注製剤群で83.1%でした。

同じく副次評価項目であるPSPスコアの推移の結果を示します。
二重盲検期終了時（LOCF）の二重盲検期ベースラインからのPSPスコアの平均変化量±S.D.は、ゼプリオンTRI^®群で1.3±10.22、パリペリドン4週間隔筋注製剤群で1.9±9.21であり、最小二乗平均値の群間差は－0.5でした。

PSPスコアの分布を示しています。
PSPスコアが70点超の機能良好であった患者は、二重盲検期終了時（LOCF）にゼプリオンTRI群で37.8%、パリペリドン4週間隔筋注製剤群で37.8%でした。

非盲検期の有害事象の発現割合は、59.2%でした。主な有害事象は注射部位疼痛8.9%、不眠症6.7%、不安5.8%及びアカシジア5.7%でした。

二重盲検期においてゼプリオンTRI又はパリペリドン4週間隔筋注製剤と関連性がある有害事象の発現割合は、ゼプリオンTRI群が41.7%、パリペリドン4週間隔筋注製剤群が41.0%でした。
主な事象は、ゼプリオンTRI群で体重増加17.9%、アカシジア4.0%、注射部位硬結2.8%、注射部位疼痛2.2%、パリペリドン4週間隔筋注製剤群で体重増加17.8%、注射部位疼痛2.7%、アカシジア2.5%でした。
重篤な有害事象は、ゼプリオンTRI群5.2%、パリペリドン4週間隔筋注製剤群7.2%に認められました。
発現割合が1%以上の重篤な有害事象は統合失調症であり、ゼプリオンTRI群2.4%、パリペリドン4週間隔筋注製剤群2.1%でした。
投与中止に至った有害事象は、ゼプリオンTRI群15例、パリペリドン4週間隔筋注製剤群13例に認められました。
投与中止に至った主な有害事象（2例以上に発現）は、ゼプリオンTRI群で不安2例、妄想2例、パリペリドン4週間隔筋注製剤群でアカシジア2例、乳汁漏出症2例でした。

死亡に至った有害事象は、ゼプリオンTRI群1例、パリペリドン4週間隔筋注製剤群3例に認められました。
このうち、パリペリドン4週間隔筋注製剤群で死亡した1例は因果関係の情報が治験担当医師から提供されませんでしたが、残りの死亡例は治験担当医師により治験薬と関連性がないと判断されました。

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