自閉スペクトラム症におけるV1a受容体阻害薬であるbalovaptanの三つの大規模臨床試験によるプラセボ反応の予測因子

NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, 48, 1201-1216, 2023 Predictors of Placebo Response in Three Large Clinical Trials of the V1a Receptor Antagonist Balovaptan in Autism Spectrum Disorder. Tobe, R., Zhu, Y., Gleissl, T., et al.

自閉スペクトラム症（ASD）の有病率は44人に1人と推定されているが，ASDの中核症状に対する決定的な薬効があると結論づけた研究は存在しないため，米国食品医薬品局（FDA）の認可を受けた中核症状に対する薬物療法はない。

プラセボ反応の割合が高いことは，試験の成功率の低さや承認された薬物療法がないことに寄与していると考えられる。そのため，プラセボ反応の原因を理解することにより，新しい薬物療法の治療効果を判別するための取り組みが進歩すると考えられる。本研究では，プラセボ反応の基準時点における予測因子の同定と，関連のある臨床尺度への影響の定量化を行った。

本研究は，ASDにおけるbalovaptan^* vs プラセボの三つの無作為化対照試験のデータを解析対象とした。異なる時点での予測因子とエンドポイントの関係を調べるため，プラセボ群に割り付けられた自閉症患者の試験12週目と24週目のデータに基づく各コホートを作成し，予測因子のエンドポイントデータと基準時点データが完全な参加者のみを研究に組み入れた。

統計解析は以下の2段階の解析を行った。ステップ1ではLASSO回帰を用いて，プラセボ反応への影響力のある予測因子を同定した。ステップ2では，線形回帰分析を用いて，予測因子のプラセボ反応への影響を定量化した。

組み入れられた参加者は，6～62歳で，平均年齢は21歳（標準偏差＝10），12週目では263名，24週目では172名であった。

ステップ1の解析では，臨床全般印象度（Clinical Global Impression：CGI）については影響力のある予測因子は同定されなかったが，基準時点における主要転帰と治療者評価の領域を複合したVineland-II適応行動尺度（Vineland-II two-domain composite：Vineland-II 2DC）の評点が高いこと（すなわち，適応機能がより高いこと），試験期間が長いこと，欧州（米国と比較）の施設であることによってプラセボ反応の減少が予測され，プラセボ反応の増加は，商業施設（研究機関と比較），注意欠如・多動症（ADHD），うつ病によって予測された。

ステップ2の解析では，12週目のプラセボ反応の増加を予測する因子は，商業施設であること（推定値4.31，p＝0.003），高い脱落率（8.95，p＝0.037），基準時点の反復行動尺度改訂版（Repetitive Behavior Scale – Revised：RBS-R）における儀式的行動が高いこと（0.58，p＝0.033），ADHD（3.71，p＝0.023），うつ病（4.50，p＝0.004）であり，低下を予測する因子は，基準時点のVineland-II 2DCの評点が高いこと（－0.23，p＜0.001）であった。24週目のプラセボ反応の増加を予測する因子は，基準時点のRBS-Rの強迫性が高いこと（0.78，p＝0.01），RBS-Rの儀式的行動が高いこと（0.71，p＝0.05）であり，減少を予測する因子は，基準時点のVineland-II 2DCの評点が高いこと（－0.32，p＜0.001），欧州の施設であること（－6.57，p＝0.04），基準時点の体格指数（BMI）が高いこと（－0.27，p＝0.02）であった。24週目は12週目と比較して，プラセボ反応の影響が少ないことが示された（表）。

本研究により，プラセボ反応の予測因子がいくつか同定されたが，これらの因子は更に検証されることにより，最終的には将来のASD臨床試験においてプラセボ反応を軽減するために考慮され得るものである。プラセボ反応に影響を及ぼす因子の理解が深まれば，試験方法が改善され，ASDや他の精神神経疾患における有効な治療法の開発に繋がるかもしれない。

*日本国内では未発売

263号（No.5）2023年11月27日公開

（冨山 蒼太）

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