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メトグルコの臨床成績（成人）：単独投与における成績（食事・運動療法効果不十分例）
①国内第Ⅱ相臨床試験 用量反応検討試験（単独投与）1）
1）社内資料：用量反応検討試験（単独療法）【承認時評価資料】
用量依存性
食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者において、プラセボ群に比べメトグルコ投与群で、さらに、メトグルコ750mg/日群に比べ1,500mg/日群において、HbA1cおよび空腹時血糖値の有意な低下が認められました。HbA1c変化量では、1,500mg/日投与の750mg/日に対する優越性が検証されました［群間差 –0.42±0.07％（最小二乗平均値±標準誤差）］。
効果発現時期
メトグルコ投与群では、投与前に比べ投与2週後からHbA1cおよび空腹時血糖値の有意な低下が認められました。
治療目標達成率
HbA1cが治療目標値〔HbA1ｃ<6.9%〕を達成した症例の割合（治療目標達成率）は、メトグルコ750mg/日群で37.7％、1,500mg/日群で69.8％でした。
安全性
安全性評価対象268例中、副作用はプラセボ群で55例中21例（38.2％）、750mg/日群で107例中51例（47.7％）、1,500mg/日群で106例中74例（69.8％）に認められました。主な副作用は、プラセボ群で下痢13例（23.6％）、750mg/日群で下痢33例（30.8％）、悪心17例（15.9％）、腹痛16例（15.0％）、食欲不振12例（11.2％）、血中乳酸増加6例（5.6％）、1,500mg/日群で下痢51例（48.1％）、悪心24例（22.6％）、腹痛17例（16.0％）、食欲不振16例（15.1％）、血中乳酸増加7例（6.6％）等でした。
本試験において、死亡例および重篤な副作用は報告されませんでした。投与中止に至った副作用はメトグルコ投与群で15例に発現し、2例以上に発現した事象は下痢5例、血中乳酸増加3例、腹痛3例、悪心3例、食欲不振2例でした。
①国内第Ⅱ相臨床試験 用量反応検討試験（単独投与）1）
- 目 的：
- 食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、メトグルコの用量と有効性および安全性の関係を検討する。主要評価項目はHbA1c値の投与前からの変化量とし、メトグルコ1,500mg/日投与の750mg/日に対する優越性を検証する。
- 対 象：
- 投与開始前12週間以上にわたって、一定の食事・運動療法で血糖コントロールが不十分〔6.9％≦HbA1c＜12.5％〕な2型糖尿病患者268例（20歳以上75歳未満）
- 試験方法：
- 二重盲検法によりプラセボまたはメトグルコを14週間食後経口投与。メトグルコは500mg/日（分2）から開始し、1週後に750mg/日（分3）に増量、さらにその1週後に1,500mg/日群では1,500mg/日（分3）まで増量。
- 主要評価項目：
- HbA1c
- その他の評価項目：
- HbA1cの治療目標（6.2％未満；6.2％以上、6.9％未満）達成割合、HOMA-R
- 解析計画：
- 主要評価項目、副次評価項目、HOMA-Rについては、最終測定時における投与開始前からの変化量を主要変数とし、投与前値を共変量とした共分散分析により、プラセボ群と1,500mg/日群→プラセボ群と750mg/日群→1,500mg/日群と750mg/日群の閉手順で比較を行う。また、投与開始前からの変化量および測定値について、投与群ごとに、測定時期別および最終測定時における要約統計量および95％信頼区間を算出する。
HbA1cの治療目標達成割合については、投与開始前のHbA1cをもとにカテゴリ分けし、各カテゴリにおける最終評価時HbA1cの治療目標達成割合に対する群間比較を実施する。
1）社内資料：用量反応検討試験（単独療法）【承認時評価資料】
②国内第Ⅱ相臨床試験 長期投与試験2）
2）社内資料：長期投与試験【承認時評価資料】
血糖コントロールの推移（単独投与）
食事・運動療法で血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者において、メトグルコ500～2,250mg/日を投与したところ、HbA1c、グリコアルブミン、空腹時血糖値は投与前に比べ投与2週後から有意に低下し、以降54週まで血糖降下作用が維持されました。
HbA1cの変化量（単独投与）
最終評価時におけるHbA1cの変化量（投与前からの変化量）は、メトグルコ1,500mg/日が–1.2％、2,250mg/日が–1.8％でした。
治療目標達成率（単独投与）
HbA1cが治療目標値〔HbA1c<6.9%〕を達成した症例の割合（治療目標達成率）は、試験開始時は11.3％、最終評価時は80.0％でした。
1,500mg/日での効果不十分例における2,250mg/日への増量効果（単独投与）
メトグルコ1,500mg/日で効果不十分なため2,250mg/日へ増量した患者※では、増量によるHbA1cの有意な低下が認められました。
※10週以降に2,250mg/日へ増量し、12週間以上連続処方された被験者を対象に集計。
安全性（単独投与、SU剤への追加投与の合計）
副作用は安全性評価対象169例中114例（67.5％）に発現し、投与期間中の1日最大投与量別では500mg/日群で2例中1例、750mg/日群で4例全例、1,500mg/日群で120例中80例（66.7％）、2,250mg/日群で43例中29例（67.4％）に発現しました。主な副作用は、下痢92例（54.4％）、悪心26例（15.4％）、食欲不振25例（14.8％）、腹痛17例（10.1％）、胃不快感15例（8.9％）、嘔吐12例（7.1％）、低血糖症10例（5.9％）等でした。なお、単独投与では低血糖症はみられませんでした。
本試験において、死亡例および重篤な副作用は報告されませんでした。投与中止に至った副作用は13例に発現し、2例以上に発現した事象は下痢5例、悪心4例、食欲不振3例、腹痛3例、嘔吐2例、胃炎2例でした。
②国内第Ⅱ相臨床試験 長期投与試験2）
- 目 的：
- 食事・運動療法のみ、またはこれらに加えてSU剤を服用しても血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、メトグルコを54週間投与した時の安全性および有効性を検討する。また、食直前投与時における安全性および有効性を検討する。
- 対 象：
- 投与開始前12週間以上にわたって、一定の食事・運動療法、またはこれらに加えてSU剤を服用しても血糖コントロールが不十分〔6.9％≦HbA1c＜12.5％〕な2型糖尿病患者169例（20歳以上、最高年齢81歳）
- 試験方法：
- 試験開始前に「食事・運動療法のみの患者（80例）」は単独で、「食事・運動療法に加えSU剤を服用していた患者（85例）」はSU剤併用下で、メトグルコを500mg/日（分2）から開始し、1週後に750mg/日（分3）、さらにその1週後に維持量1,500mg/日（分3）まで増量して投与した。
第11週以降、治験担当医が安全性と有効性を考慮し増量の必要を認めた場合には2,250mg/日（分3）に増量した。有害事象の発現などにより減量が必要と判断された場合は随時1,500mg/日、750mg/日に減量し、減量後の再増量も可能とした。また、用法は試験途中より食直前投与（食前10分以内）への変更を可能とした。投与期間は54週間。
- 主要評価項目：
- HbA1c［単独投与、SU剤への追加投与の合計165例での、最終評価時における投与前からのHbA1c変化量は‒1.3±0.8％（平均値±SD）、95％信頼区間は‒1.42～‒1.18であった。］
- 副次評価項目：
- グリコアルブミン、空腹時血糖、空腹時血清インスリン、血清脂質（総コレステロール、トリグリセリド、HDLコレステロール、LDLコレステロール）、治療目標（HbA1c：6.9%未満）達成の有無
- 解析計画：
- 主要評価項目、副次評価項目（治療目標達成の有無を除く）については、最終評価時における投与開始前からの変化量について、要約統計量および両側95%信頼区間を算出する。また、投与開始前からの変化量および測定値について、投与群ごとに、測定時期別および最終評価時における要約統計量および両側95%信頼区間を算出する。HbA1cの治療目標達成の有無については、最終測定時において頻度集計（被験者数と割合の算出）を行う。
2）社内資料：長期投与試験【承認時評価資料】
③国内第Ⅱ相臨床試験 増量効果検討試験3）
3）社内資料：増量効果検討試験【承認時評価資料】
他のメトホルミン製剤750mg/日効果不十分例における1,500mg/日への増量効果（単独投与）
食事・運動療法に加えて他のメトホルミン製剤750mg/日を服用しても効果不十分であった患者では、メトグルコ1,500mg/日への切り替えにより、HbA1c 、グリコアルブミン、空腹時血糖値が有意に低下しました。
安全性（単独投与、SU剤への追加投与の合計）
副作用は安全性評価対象52例中32例（61.5％）に発現し、単独投与では22例中14例（63.6％）、SU剤への追加投与では30例中18例（60.0％）に認められました。主な副作用は、下痢17例（32.7％）、悪心10例（19.2％）、嘔吐6例（11.5％）、腹痛4例（7.7％）、血中乳酸増加4例（7.7％）、食欲不振3例（5.8％）等でした。
本試験において、死亡例および重篤な副作用は報告されませんでした。投与中止に至った副作用は5例に発現し、血中乳酸増加3例、下痢1例、異常感1例でした。
③国内第Ⅱ相臨床試験 増量効果検討試験3）
- 目 的：
- 食事・運動療法に加えメトホルミン750mg/日、または食事・運動療法に加えSU剤およびメトホルミン750mg/日を服用しても血糖コントロールが不十分な2型糖尿病患者を対象に、メトグルコ1,500mg/日を12週間投与した時の有効性および安全性を検討する。
- 対 象：
- 投与開始前12週間以上にわたって、一定の食事・運動療法に加えて他のメトホルミン製剤750mg/日を服用、またはこれらに加えてSU剤を服用しても血糖コントロールが不十分〔7.4％≦HbA1c＜10.5％〕な2型糖尿病患者52例（20歳以上75歳未満）
- 試験方法：
- 試験開始前に「食事・運動療法に加えてメトホルミン750mg/日を投与していた患者（22例）」は単独で、「食事・運動療法に加えてメトホルミン750mg/日とSU剤を服用していた患者（30例）」はSU剤との併用で、メトグルコ1,500mg/日（分3）を12週間食後経口投与。
- 主要評価項目：
- HbA1c［単独投与、SU剤への追加投与の合計52例での、最終評価時における投与前からのHbA1c変化量は‒0.6±0.5％（平均値±SD）、95％信頼区間は‒0.69～‒0.44であった。］
- 副次評価項目：
- グリコアルブミン、空腹時血糖、空腹時血清インスリン、血清脂質（総コレステロール、トリグリセリド、HDLコレステロール、LDLコレステロール）、治療目標（HbA1c：6.9％未満）達成の有無
- 解析計画：
- 主要評価項目、副次評価項目（治療目標達成の有無を除く）については、投与開始前からの変化量および測定値について、測定時期別および最終測定時における要約統計量および95％信頼区間を算出する。
治療目標達成の有無については、最終測定時において頻度集計（被験者数と割合の算出）を行う。
3）社内資料：増量効果検討試験【承認時評価資料】