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国内第3相試験 ［TIMES 2試験：単独および他の血糖降下薬との併用療法長期試験］
社内資料：国内第3相長期試験（単独及び併用療法）［承認時評価資料］
| 【試験デザイン】 | 第3相、多施設共同、非盲検、並行群間試験 |
|---|---|
| 【目的】 | 日本人2型糖尿病患者を対象として、ツイミーグ1,000mgを1日2回（2,000mg/日）、単独（長期単独投与）または他の血糖降下薬※1と併用（長期併用投与）で52週間経口投与したときの安全性および忍容性を評価する。 |
| 【対象】 | 12週間以上、食事・運動療法またはそれに加え血糖降下薬の単独療法で、血糖コントロールが不十分（7.0％≦HbA1c＜10.5％※2）な日本人2型糖尿病患者714例（20歳以上、eGFR※3≧50mL/min/1.73m2 ※4）［安全性解析対象集団：714例］ |
| 【方法】 | スクリーニング期（2週間）および単盲検プラセボ導入期（2週間）終了後、ツイミーグ1回1,000mgを朝、夕の1日2回（2,000mg/日）経口投与する52週間の非盲検期に組み入れ、ツイミーグ単独投与（食事・運動療法のみの患者）または追加投与（他の血糖降下薬1剤を併用している患者）とした（ツイミーグは朝および夕の食事中または食事直後の服用を推奨。服用間隔は6時間以上）。なお、併用療法群でツイミーグと追加投与する血糖降下薬の用法および用量の変更は不可とした。 |
| 【安全性評価項目】 | 有害事象、副作用 等 | |
|---|---|---|
| 【重要な有効性評価項目】 | HbA1cのベースラインから52週までの変化量※5 | |
| 【その他の有効性評価項目】 | ベースラインから52週までの変化量［空腹時血糖、空腹時血清インスリン、Cペプチド、HOMA-IR、HOMA-β、QUICKI、プロインスリン／インスリン比、プロインスリン／Cペプチド比、総コレステロール、LDLコレステロール、HDLコレステロール、トリグリセリド、hsCRP］、52週時点でのHbA1c改善患者割合※5、※6、レスキュー治療患者割合※7 | |
| 【解析計画】 | 有効性および安全性評価項目はいずれも安全性解析対象集団を対象に解析した。 重要な有効性評価項目の主解析およびその他の有効性評価項目（連続変数）は、評価時点を固定効果、ベースライン時のHbA1cを連続共変量とし、評価時点とベースライン時のHbA1cとの交互作用を含み、無構造の分散共分散構造を仮定したMMRMを用いて、各評価時点（4週おき）での最小二乗平均値と95％信頼区間を投与群ごとに算出した。また、各評価時点（4週おき）のHbA1cおよびベースラインからの変化量の要約統計量（平均値、標準偏差等）を算出してグラフで示した。治験薬投与を中止した場合は、投与中止後7日までのデータを用いた。また、その他の有効性評価項目（カテゴリカル変数）についての主解析として、欠測メカニズムをMAR（missing at random）と仮定して欠測値を補完する多重代入法または重要な有効性評価項目と同様の統計解析を用いて算出した。重要な有効性評価項目について、腎機能（CKD1：eGFR≧90mL/min/1.73m2、CKD2：60≦eGFR＜90mL/min/1.73m2、CKD3a：45≦eGFR＜60mL/min/1.73m2）・年齢（65歳未満、65歳以上）等の部分集団解析（MMRM）を実施した。 |
※1：スルホニルウレア剤（SU）、α-グルコシダーゼ阻害薬（αGI）、速効型インスリン分泌促進薬（グリニド）、ビグアナイド系薬剤（ビグアナイド）、チアゾリジン系薬剤（チアゾリジン）、DPP-4阻害薬、SGLT2阻害薬、GLP-1受容体作動薬（GLP-1RA注射）
※2：長期単独投与；スクリーニング時7.0％≦ HbA1c＜10.0％
長期併用療法；スクリーニング時7.5％≦ HbA1c＜10.5％
※3：日本人用MDRD（Modified Diet in Renal Disease）式による推算糸球体濾過量（eGFR）
※4：食事・運動療法のみの場合；スクリーニング時eGFR≧50mL/min/1.73m2
長期併用療法；スクリーニング時eGFR≧60mL/min/1.73m2
※5：52週までに治験薬の投与を中止した場合は投与中止7日後までのデータを使用
※6：HbA1cが7.0％未満または6.0％未満を達成した患者の割合、HbA1cのベースラインからの相対減少率が7％以上であった患者の割合
※7：非盲検期中に高血糖またはHbA1c高値（長期単独投与の患者で10.0％以上、長期併用投与の患者で10.5％以上）となったためにレスキュー治療を要し、治験薬の投与を中止した患者の割合
8. 重要な基本的注意（抜粋）
8.5 本剤とビグアナイド系薬剤は作用機序の一部が共通している可能性があること、また、両剤を併用した場合、他の糖尿病用薬との併用療法と比較して消化器症状が多く認められたことから、併用薬剤の選択の際には留意すること。［10.2、17.1.3参照］
10. 相互作用（抜粋）
10.2 併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等：糖尿病用薬（インスリン製剤、スルホニルウレア剤、速効型インスリン分泌促進薬、α-グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジン系薬剤、DPP-4阻害剤、GLP-1受容体作動薬、SGLT2阻害剤 等）［11.1.1参照］、ビグアナイド系薬剤[8.5、11.1.1参照]
患者背景（ベースライン時・安全性解析対象集団）
平均値±標準偏差
CKD1：eGFR≧90mL/min/1.73m2、CKD2：60≦eGFR＜90mL/min/1.73m2、CKD3a：45≦eGFR＜60mL/min/1.73m2
HbA1cの変化量
投与52週時におけるHbA1cのベースラインからの変化量は、以下のとおりでした。
HbA1cのベースラインからの変化量の推移は、以下のとおりでした。
HbA1c目標達成割合［その他の有効性評価項目］
投与52週時にHbA1c7.0％未満を達成した患者の割合は、以下のとおりでした。
空腹時血糖の変化量［その他の有効性評価項目］
投与52週時における空腹時血糖のベースラインからの変化量は、以下のとおりでした。
重要な有効性評価項目／部分集団解析
投与52週時における年齢別・腎機能別のHbA1cのベースラインからの変化量は、以下のとおりでした。
追加投与群ではCKD1およびCKD2に該当する患者が組み入れられ、ベースラインまでに腎機能がCKD3aに悪化した患者が各投与群に2～9例いましたが、患者数が少なく意味のある比較はできなかったため、スクリーニング時の層別により検討されました。
ツイミーグ単独群のCKD3a（CKD3a：45≦eGFR＜60mL/min/1.73m2）患者におけるHbA1c のベースラインからの変化量はー0.50±0.07％（最小二乗平均値±標準誤差）でした。
安全性（安全性解析対象集団）
副作用は、安全性解析対象集団714例中、ツイミーグ単独療法群で134例中13例（9.7％）、SU併用群で127例中27例（21.3％）、αGI併用群で64例中6例（ 9.4％）、グリニド併用群で64例中10例（15.6％）、ビグアナイド併用群で64例中24例（37.5％）、チアゾリジン併用群で65例中6例（9.2％）、DPP-4阻害薬併用群で63例中14例（22.2％）、SGLT2阻害薬併用群で63例中7例（11.1％）、GLP-1RA注射併用群で70例中8例（11.4％）でした。
低血糖を除く主な副作用（発現頻度2％以上）はツイミーグ単独療法群で悪心4例（3.0％）、便秘3例（2.2％）、SU併用群で便秘4例（3.1％）、αGI併用群で便秘2例（3.1％）、グリニド併用群で下痢3例（4.7％）、ビグアナイド併用群で下痢10例（15.6％）、悪心7例（10.9％）、嘔吐3例（4.7％）、腹部不快感、上腹部痛、食欲減退各2例（各3.1％）、チアゾリジン併用群で下痢、嘔吐、糖尿病網膜症各2例（各3.1％）、DPP-4阻害薬併用群で悪心4例（6.3％）、食欲減退2例（3.2％）、SGLT2阻害薬併用群で悪心2例（3.2％）、GLP-1RA注射併用群で悪心3例（4.3％）、嘔吐、消化不良、食欲減退各2例（各2.9％）に認められました。
低血糖（症候性低血糖かつ/ または血糖値70mg/dL未満）は、ツイミーグ単独療法群で2例（1.5％）、SU併用群で15例（11.8％）、αGI併用群で2例（3.1％）、グリニド併用群で4例（6.3％）、ビグアナイド併用群で5例（7.8％）、DPP-4阻害薬併用群で2例（3.2％）、SGLT2阻害薬併用群で2例（3.2％）に認められました。
本試験において、重篤な副作用は認められませんでした。また、治験薬の投与中止に至った副作用は、αGI併用群で1例（胃炎）、ビグアナイド併用群で6例（悪心、上腹部痛、嘔吐、下痢、食欲減退、血小板数減少各1例）、チアゾリジン併用群で2例（悪心、嘔吐各1例）、DPP-4阻害薬併用群で4例（悪心、食欲減退、高血糖、勃起不全各1例）、GLP-1RA注射併用群で4例（悪心、上腹部痛、消化不良、食欲減退各1例）が認められ、ツイミーグ単独療法群、SU併用群、グリニド併用群、SGLT2阻害薬併用群では認められませんでした。
なお、本試験において、治験薬との因果関係が否定された重篤な有害事象（くも膜下出血）を発現した1例（ツイミーグ単独療法群）の死亡が認められました。
MedDRA version 20.1
例数（％）