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ELEVATE長期試験：安全性
国際共同第3相長期試験（ELEVATE長期試験/BP-P3-J002試験）
双極Ⅰ型障害患者を対象とした長期投与試験
安全性情報
全集団（ELEVATE試験を完了した患者）における安全性情報
- 副作用発現頻度（28週間）は、プラセボ→ラツーダ20-120mg群64.4％（85/132例）、ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群48.7％（74/152例）、ラツーダ80-120mg→ラツーダ20-120mg群49.6％（64/129例）でした（以下同順）。いずれかの群で発現頻度が5％以上であった副作用は、悪心［8.3％（11例）、5.9％（９例）、1.6％（2例）］、体重増加［5.3％（7例）、3.9％（６例）、6.2％（８例）］、アカシジア［24.2％（32例）、20.4％（31例）、8.5％（11例）］、パーキンソニズム［8.3％（11例）、8.6％（13例）、4.7％（6例）］、傾眠［11.4％（15例）、5.9％（9例）、4.7％（6例）］でした。
- 本試験における重篤な有害事象（28週間）は、プラセボ→ラツーダ20-120mg群3例4件［疾患進行、骨盤骨折、腰部脊柱管狭窄症、自殺企図各１件］、ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群7例11件［疾患進行4件、血中カリウム減少、尿中ブドウ糖陽性、体重減少、アカシジア、幻聴、幻視、自殺念慮各１件］、ラツーダ80-120mg→ラツーダ20-120mg群6例6件［疾患進行、自殺企図各2件、尿路感染症、アルコール症各1件］に認められました。
- 投与中止に至った有害事象（28週間）は、プラセボ→ラツーダ20-120mg群15例［疾患進行5例、アカシジア4例、傾眠2例、ジスキネジア、自殺企図、浮動性めまい、躁病各1例］、ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群18例［疾患進行7例、アカシジア3例、自殺企図、心電図QT延長、パニック障害、易刺激性、幻聴、月経困難症、発疹、躁病各1例］、ラツーダ80-120mg→ラツーダ20-120mg群10例［アカシジア、疾患進行、自殺企図各2例、アルコール症、代謝障害、解離性健忘、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加各1例］でした。
- 本試験において死亡は報告されませんでした。
28週における副作用発現状況（いずれかの群で発現頻度が5％以上）
| プラセボ→ラツーダ20-120mg群 （n＝132） |
ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群 （n＝152） |
ラツーダ80-120mg→ラツーダ20-120mg群 （n＝129） |
|
|---|---|---|---|
| 副作用 | 85（64.4％） | 74（48.7％） | 64（49.6％） |
| 胃腸障害 | 21（15.9％） | 16（10.5％） | 8（6.2％） |
| 悪心 | 11（8.3％） | 9（5.9％） | 2（1.6％） |
| 臨床検査 | 18（13.6％） | 18（11.8％） | 21（16.3％） |
| 体重増加 | 7（5.3％） | 6（3.9％） | 8（6.2％） |
| 神経系障害 | 61（46.2％） | 53（34.9％） | 35（27.1％） |
| アカシジア | 32（24.2％） | 31（20.4％） | 11（8.5％） |
| パーキンソニズム | 11（8.3％） | 13（8.6％） | 6（4.7％） |
| 傾眠 | 15（11.4％） | 9（5.9％） | 6（4.7％） |
MedDRA version 19.1
例数（％）
注）ラツーダ80-120mgは承認外用量です。
日本人集団（ELEVATE試験を完了した患者及び新規登録日本人患者※）における安全性情報［サブグループ解析］
- 日本人集団（ELEVATE試験を完了した患者）における副作用発現頻度（52週間）は、プラセボ→ラツーダ20-120mg群80.5％（33/41例）、ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群60.4％（29/48例）、ラツーダ80-120mg→ラツーダ20-120mg群71.4％（20/28例）でした（以下同順）。いずれかの群で発現頻度が5％以上であった副作用は、悪心［12.2％（5例）、6.3％（3例）、3.6％（1例）］、嘔吐［4.9％（2例）、4.2％（2例）、7.1％（2例）］、倦怠感［7.3％（3例）、2.1％（1例）、3.6％（1例）］、体重増加［4.9％（2例）、6.3％（3例）、7.1％（2例）］、アカシジア［41.5％（17例）、37.5％（18例）、17.9％（5例）］、ジスキネジア［7.3％（3例）、4.2％（2例）、10.7％（3例）］、ジストニア［7.3％（3例）、0％（0例）、3.6％（1例）］、パーキンソニズム［9.8％（4例）、10.4％（5例）、3.6％（1例）］、傾眠［12.2％（5例）、6.3％（3例）、7.1％（2例）］でした。日本人集団（新規登録日本人患者）における副作用発現頻度（52週間）は、72.0％（59/82例）でした。発現頻度が5％以上であった副作用は、アカシジア25.6％（21例）、悪心、傾眠各13.4％（11例）、体重増加8.5％（7例）、血中プロラクチン増加、振戦各7.3％（6例）、下痢、ジストニア、 頭痛、パーキンソニズム各6.1％（5例）でした。
- 日本人集団（ELEVATE試験を完了した患者）における重篤な有害事象（52週間）は、プラセボ→ラツーダ20-120mg群4例6件［骨盤骨折、糖尿病、乳酸アシドーシス、腰部脊柱管狭窄症、子宮癌、自殺企図各１件］、ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群3例5件［疾患進行、血中カリウム減少、尿中ブドウ糖陽性、体重減少、アカシジア各１件］、ラツーダ80-120mg→ラツーダ20-120mg群2例2件［疾患進行、アルコール症各１件］に認められました。日本人集団（新規登録日本人患者）における重篤な副作用（52週間）は、2例2件［疾患進行、躁病各1件］に認められました。
- 日本人集団（ELEVATE試験を完了した患者）における投与中止に至った有害事象（52週間）は、プラセボ→ラツーダ20-120mg群8例、ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群10例、ラツーダ80-120mg→ラツーダ20-120mg群6例に認められました。日本人集団（新規登録日本人患者）における投与中止に至った有害事象（52週間）は、16例に認められました。
- 本試験において死亡は報告されませんでした。
※：新規登録された、最も新しい又は現在のエピソードが躁病、軽躁病、あるいは混合性であった日本人患者（本邦で承認された効能又は効果は双極性障害におけるうつ症状の改善）
日本人集団の52週における副作用発現状況（いずれかの群で発現頻度5％以上）
| プラセボ→ ラツーダ20-120mg群 （n＝41） |
ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群 （n＝48） |
ラツーダ80-120mg→ラツーダ20-120mg群 （n＝28） |
ラツーダ20-120mg群 （n＝82） |
|
|---|---|---|---|---|
| ELEVATE試験を完了した患者 | 新規登録日本人患者 | |||
| 副作用 | 33（80.5％） | 29（60.4％） | 20（71.4％） | 59（72.0％） |
| 胃腸障害 | 11（26.8％） | 4（8.3％） | 6（21.4％） | 21（25.6％） |
| 下痢 | 0（0％） | 0（0％） | 1（3.6％） | 5（6.1％） |
| 悪心 | 5（12.2％） | 3（6.3％） | 1（3.6％） | 11（13.4％） |
| 嘔吐 | 2（4.9％） | 2（4.2％） | 2（7.1％） | 2（2.4％） |
| 一般・全身障害および 投与部位の状態 |
4（9.8％） | 3（6.3％） | 2（7.1％） | 10（12.2％） |
| 倦怠感 | 3（7.3％） | 1（2.1％） | 1（3.6％） | 2（2.4％） |
| 臨床検査 | 7（17.1％） | 6（12.5％） | 4（14.3％） | 23（28.0％） |
| 血中プロラクチン増加 | 2（4.9％） | 1（2.1％） | 0（0％） | 6（7.3％） |
| 体重増加 | 2（4.9％） | 3（6.3％） | 2（7.1％） | 7（8.5％） |
| 神経系障害 | 25（61.0％） | 23（47.9％） | 10（35.7％） | 41（50.0％） |
| アカシジア | 17（41.5％） | 18（37.5％） | 5（17.9％） | 21（25.6％） |
| ジスキネジア | 3（7.3％） | 2（4.2％） | 3（10.7％） | 1（1.2％） |
| ジストニア | 3（7.3％） | 0（0％） | 1（3.6％） | 5（6.1％） |
| 頭痛 | 1（2.4％） | 1（2.1％） | 0（0％） | 5（6.1％） |
| パーキンソニズム | 4（9.8％） | 5（10.4％） | 1（3.6％） | 5（6.1％） |
| 傾眠 | 5（12.2％） | 3（6.3％） | 2（7.1％） | 11（13.4％） |
| 振戦 | 1（2.4％） | 0（0％） | 0（0％） | 6（7.3％） |
MedDRA version 19.1
例数（％）
注）ラツーダ80-120mgは承認外用量です。
28週時及び52週時のDIEPSS合計スコア（概括重症度を除く）のベースラインからの変化量
- 28週時のDIEPSS合計スコア（概括重症度を除く）の二重盲検治療期ベースラインからの変化量は、プラセボ→ラツーダ20-120mg群0.05±1.18、ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群−0.06±1.13、ラツーダ80-120mg→ラツーダ20-120mg群−0.08±1.11、日本人集団（ELEVATE試験を完了した患者）における52週時ではそれぞれ0.65±0.88、0.42±0.51、−0.15±0.80でした。また、日本人集団（新規登録日本人患者）における52週時の非盲検治療期ベースラインからの変化量は0.09±0.65でした。
28週時のDIEPSS合計スコア（概括重症度を除く）の二重盲検治療期ベースラインからの変化量
| プラセボ→ ラツーダ20-120mg群 （n=98） |
ラツーダ20-60mg→ ラツーダ20-120mg群 （n=104） |
ラツーダ80-120mg→ ラツーダ20-120mg群 （n=102） |
||
|---|---|---|---|---|
| DIEPSS | 変化量 | 0.05±1.18 | −0.06±1.13 | −0.08±1.11 |
| ベースライン | 0.34±0.92 | 0.32±0.84 | 0.44±0.87 | |
平均値±SD
注）ラツーダ80-120mgは承認外用量です。
日本人集団（ELEVATE試験を完了した患者及び新規登録日本人患者）の52週時におけるDIEPSS合計スコア（概括重症度を除く）のベースラインからの変化量［サブグループ解析］
| プラセボ→ ラツーダ20-120mg群 （n=20） |
ラツーダ20-60mg→ ラツーダ20-120mg群 （n=19） |
ラツーダ80-120mg→ ラツーダ20-120mg群 （n=13） |
ラツーダ20-120mg群 （n＝47） |
||
|---|---|---|---|---|---|
| ELEVATE試験を完了した患者※1 | 新規登録日本人患者※2 | ||||
| DIEPSS | 変化量 | 0.65±0.88 | 0.42±0.51 | −0.15±0.80 | 0.09±0.65 |
| ベースライン | 0.05±0.22 | 0.10±0.59 | 0.43±0.88 | 0.16±0.60 | |
平均値±SD
※1：二重盲検治療期ベースライン
※2：非盲検治療期ベースライン
注）ラツーダ80-120mgは承認外用量です。
最終評価時及び各評価時点のYMRS合計スコアの二重盲検治療期ベースラインからの変化量
- 28週時のYMRS合計スコアの二重盲検治療期ベースラインからの変化量は、ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群−1.9±2.81、最終評価時（LOCF）では−1.4±3.50でした。また、非盲検治療期ベースラインからの変化量は、28週時では−0.4±1.89、最終評価時（LOCF）では0.0±2.57でした。
YMRS合計スコアの推移
注）非盲検治療期では承認外用量が含まれていますが、審査の過程で長期投与試験として評価されたため、二重盲検治療期で承認内用量で開始されているラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群の結果のみを示しています。なお、承認審査の過程で「安全性」として評価されました。
日本人集団（ELEVATE試験を完了した患者）における最終評価時及び各評価時点のYMRS合計スコアの二重盲検治療期ベースラインからの変化量［サブグループ解析］
- 52週時のYMRS合計スコアの二重盲検治療期ベースラインからの変化量は、ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群−1.4±3.40、最終評価時（LOCF）では−0.4±4.88でした。また、非盲検治療期ベースラインからの変化量は、52週時では−0.5±2.14、最終評価時（LOCF）では0.6±4.14でした。
YMRS合計スコアの推移
注）非盲検治療期では承認外用量が含まれていますが、審査の過程で長期投与試験として評価されたため、二重盲検治療期で承認内用量で開始されているラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群の結果のみを示しています。なお、承認審査の過程で「安全性」として評価されました。
臨床検査値への影響
- 28週時の体重の二重盲検治療期ベースラインからの変化量は、プラセボ→ラツーダ20-120mg群0.96±4.18kg、ラツーダ20-60mg→ラツーダ20-120mg群0.64±4.42kg、ラツーダ80-120mg→ラツーダ20-120mg群1.57±5.55kgでした。日本人集団（ELEVATE試験を完了した患者）における52週時ではそれぞれ−0.76±6.07kg、−1.38±6.06kg、−0.08±6.27kgでした。また、日本人集団（新規登録日本人患者※）における52週時の非盲検治療期ベースラインからの変化量は0.95±5.50kgでした。BMI、血糖、脂質、プロラクチンへの影響は以下の通りでした。
28週時の臨床検査値の二重盲検治療期ベースラインからの変化量
| プラセボ→ ラツーダ20-120mg群 |
ラツーダ20-60mg→ ラツーダ20-120mg群 |
ラツーダ80-120mg→ ラツーダ20-120mg群 |
|
|---|---|---|---|
| 体重（kg） | 0.96±4.18 （n＝98） |
0.64±4.42 （n＝104） |
1.57±5.55 （n＝102） |
| BMI（kg/m2） | 0.32±1.47 （n＝98） |
0.23±1.57 （n＝104） |
0.56±1.98 （n＝102） |
| HbA1c（％） | 0.00±0.31 （n＝96） |
−0.01±0.35 （n＝102） |
0.03±0.48 （n＝93） |
| 空腹時血糖 （mg/dL） |
−2.0±13.70 （n＝96） |
0.6±18.37 （n＝98） |
1.3±14.83 （n＝91） |
| 総コレステロール （mg/dL） |
−1.1±32.42 （n＝98） |
−3.6±34.79 （n＝104） |
4.1±33.59 （n＝98） |
| LDLコレステロール （mg/dL） |
−0.1±28.26 （n＝94） |
−4.4±28.33 （n＝98） |
6.2±27.07 （n＝93） |
| HDLコレステロール （mg/dL） |
−0.1±12.02 （n＝98） |
−0.5±12.61 （n＝104） |
-3.7±11.59 （n＝98） |
| トリグリセリド （mg/dL） |
−3.6±89.28 （n＝98） |
0.1±91.60 （n＝104） |
28.7±153.97 （n＝98） |
| プロラクチン（男性） （ng/mL） |
−1.0±11.09 （n＝45） |
3.7±11.79 （n＝45） |
1.2±9.36 （n＝49） |
| プロラクチン（女性） （ng/mL） |
−3.1±30.87 （n＝53） |
3.8±19.17 （n＝58） |
6.7±70.96 （n＝49） |
平均値±SD
※：新規登録された、最も新しい又は現在のエピソードが躁病、軽躁病、あるいは混合性であった日本人患者（本邦で承認された効能又は効果は双極性障害におけるうつ症状の改善）
注）ラツーダ80-120mgは承認外用量です。
日本人集団（ELEVATE試験を完了した患者及び新規登録日本人患者※1）における52週時の臨床検査値のベースラインからの変化量［サブグループ解析］
| プラセボ→ ラツーダ20-120mg群 |
ラツーダ20-60mg→ ラツーダ20-120mg群 |
ラツーダ80-120mg→ ラツーダ20-120mg群 |
ラツーダ 20-120mg群 |
|
|---|---|---|---|---|
| ELEVATE試験を完了した患者※2 | 新規登録日本人患者※3 | |||
| 体重（kg） | −0.76±6.07 （n＝20） |
−1.38±6.06 （n＝19） |
−0.08±6.27 （n＝13） |
0.95±5.50 （n＝47） |
| BMI（kg/m2） | −0.31±2.21 （n＝20） |
−0.48±2.22 （n＝19） |
−0.07±2.33 （n＝13） |
0.32±2.09 （n＝47） |
| HbA1c（％） | 0.04±0.36 （n＝20） |
0.03±0.28 （n＝19） |
0.01±0.27 （n＝13） |
0.01±0.20 （n＝47） |
| 空腹時血糖 （mg/dL） |
−5.0±13.27 （n＝20） |
−1.3±9.40 （n＝19） |
3.0±17.37 （n＝13） |
0.8±9.09 （n＝47） |
| 総コレステロール （mg/dL） |
−2.0±27.40 （n＝20） |
−13.4±18.19 （n＝19） |
2.4±31.98 （n＝13） |
−3.8±23.81 （n＝47） |
| LDLコレステロール （mg/dL） |
−2.4±23.15 （n＝20） |
−10.2±20.34 （n＝18） |
−2.1±28.50 （n＝12） |
−0.4±18.62 （n＝47） |
| HDLコレステロール （mg/dL） |
−0.2±11.09 （n＝20） |
−1.6±8.31 （n＝19） |
−1.5±11.18 （n＝13） |
−3.0±11.47 （n＝47） |
| トリグリセリド （mg/dL） |
3.2±60.57 （n＝20） |
−10.1±98.18 （n＝19） |
16.8±89.84 （n＝13） |
0.3±51.98 （n＝47） |
| プロラクチン（男性） （ng/mL） |
1.8±6.57 （n＝11） |
2.4±1.58 （n＝7） |
8.9±11.24 （n＝6） |
−0.9±11.10 （n＝20） |
| プロラクチン（女性） （ng/mL） |
−1.1±8.80 （n＝9） |
8.2±15.93 （n＝11） |
−0.6±5.34 （n＝7） |
4.7±17.88 （n＝27） |
平均値±SD
※：新規登録された、最も新しい又は現在のエピソードが躁病、軽躁病、あるいは混合性であった日本人患者（本邦で承認された効能又は効果は双極性障害におけるうつ症状の改善）
※2：二重盲検治療期ベースライン
※3：非盲検治療期ベースライン
注）ラツーダ80-120mgは承認外用量です。
4. 効能又は効果（一部抜粋）
○双極性障害におけるうつ症状の改善
6. 用法及び用量（一部抜粋）
〈双極性障害におけるうつ症状の改善〉
通常、成人にはルラシドン塩酸塩として20〜60mgを1日1回食後経口投与する。なお、開始用量は20mg、増量幅は1日量として20mgとし、年齢、症状により適宜増減するが、1日量は60mgを超えないこと。
社内資料：双極Ⅰ型障害患者を対象とした長期投与試験（ELEVATE長期試験）【承認時評価資料】