レビー小体型認知症の“運動緩慢”におけるトレリーフの有用性

「禁忌を含む使用上の注意」等は電子化された添付文書をご参照ください。
第Ⅲ相検証試験は承認時評価資料のため、一部承認外用量（1日1回50mg）の情報が含まれます

【目的】

パーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症（DLB）患者を対象に、トレリーフの有効性および安全性を検討する。
有効性については運動機能障害に対する効果について、トレリーフのプラセボに対する優越性を検証する。

【試験デザイン】

二重盲検期：多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較法
非盲検期：多施設共同、非盲検、漸増漸減法

【対象】

レボドパ製剤を12週間以上連続して服用中のパーキンソニズムを伴う20歳以上90歳未満の無作為化したDLB患者351例^※1 （プラセボ群 120例、トレリーフ25mg群 117例、トレリーフ50mg群 114例）

※1 Consortium on DLB（CDLB）ガイドラインの臨床診断基準（2005年改訂版）に基づきprobable DLBと診断され、パーキンソニズムを伴う患者

【方法】

観察期（4週）
プラセボを1日1回経口投与した。
二重盲検期（12週）
トレリーフ25mg、50mg又はプラセボを1日1回経口投与した。
非盲検期（40週）
トレリーフ25mgを1日1回2週間以上経口投与し、その後は25mgもしくは50mgを1日1回で適宜増減した。
事後観察期（4週）
非盲検期の投与終了4週後、又は二重盲検期開始以降の投与中止4週後に事後観察を実施した。

本試験では、レボドパ製剤であるレボドパ/末梢性ドパ脱炭酸酵素阻害薬合剤の併用を必須とし、投与期間中は原則用法及び用量を変更しないこととした

【評価項目】

有効性評価項目

＜主要評価項目＞

• 12週時のUPDRS（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale） PartⅢ合計スコア変化量

＜副次評価項目＞

• 各評価時期のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量
• 各評価時期のUPDRS PartⅢ各項目スコア変化量
• 12週時のNPI（Neuropsychiatric inventory）合計および各項目スコア変化量
• 12週時のMMSE（Mini-mental state examination）合計スコア変化量

安全性評価項目

• 有害事象および副作用等

【解析計画】

主要評価項目
mITT集団^※2を対象に、投与群および評価時期（4週、8週、12週時）および実施医療機関を固定効果、ベースライン値を共変量、投与群と評価時期の交互作用項を含むMMRM（Mixed model for repeated measures）法を用い、12週時のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量のプラセボ群に対するトレリーフ25mg群およびトレリーフ50mg群の優越性を検証した。被験者内の相関はunstructured共分散行列を、自由度はKenward-Rogerの近似を用いて算出した。複数群の対比較に対する多重性の調整はHochberg法を用いた。

副次評価項目
mITT集団を対象に以下の解析を行った。

• 各評価時期のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量、各評価時期のUPDRS PartⅢ各項目スコア変化量
  各評価時期の投与群別に要約統計量を算出し、各評価時期でMMRM法を用いた解析を行った。
  
• 12週時のNPI合計スコア変化量、12週時のMMSE合計スコア変化量
  ベースラインおよび12週時の投与群別に要約統計量を算出し、12週時でLOCF ANCOVAを用いた解析を行った。
  
• 12週時のNPI各項目スコア変化量、12週時のMMSE各項目スコア変化量
  ベースラインおよび12週時の投与群別に要約統計量を算出した。
  
• 長期投与時のUPDRS PartⅢ合計スコア、NPI合計スコア、MMSE合計スコア変化量
  LT集団^※3を対象とし、評価時期ごとに投与群別に要約統計量を算出した。
  

安全性評価項目
有害事象および副作用に関して二重盲検期（SAF集団^※4）、治験期間全体（LT集団）の発現被験者数および発現割合を投与群別に集計した。

※2 無作為化され治験薬を投与された被験者のうち、ベースラインおよび治験薬投与後のUPDRS PartⅢ合計スコアを有する被験者の集団
※3 無作為化され、二重盲検期又は非盲検期にトレリーフを1回以上投与された被験者の集団
※4 無作為化され、治験期間中に治験薬（観察期用治験薬を除く）を1回以上投与された被験者の集団

承認時評価資料：レビー小体型認知症患者対象臨床試験（第Ⅲ相試験）