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パーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症（DLB）患者を対象とした第Ⅲ相検証試験：非盲検期（52週時）における臨床成績

非盲検期（52週時）における臨床成績

「レビー小体型認知症に伴うパーキンソニズム」に対する用量は1日1回25mgです

非盲検期（52週時）における臨床成績

パーキンソニズム：52週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコアの推移 【副次評価項目】

トレリーフ25mg-Flex群におけるUPDRS PartⅢ合計スコア（Mean±SD）は、ベースライン時で31.9±12.1、12週時で27.2±11.9、28週時で25.9±12.8、52週時で25.6±12.1でした。

52週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコアの推移 【副次評価項目】

二重盲検期（12週時）における臨床成績ページ内　12週時におけるUPDRS PartⅢ合計スコアのベースラインからの変化量へ

BPSD 認知機能：52週時におけるNPI-10合計スコアおよびMMSE合計スコアの推移 【副次評価項目】

トレリーフ25mg-Flex群におけるNPI-10合計スコア（Mean±SD）はベースライン時で7.6±10.8、12週時で6.7±11.1、28週時で6.2±8.9、52週時で6.2±11.0でした。MMSE合計スコア（Mean±SD）はベースライン時で20.9±5.7、12週時で20.6±6.2、28週時で20.6±6.7、52週時で20.6±6.8でした。

NPI-10合計スコアの推移 【副次評価項目】

二重盲検期（12週時）における臨床成績ページ内　12週時（LOCF）におけるNPI-10合計スコアおよびMMSE合計スコアのベースラインからの変化量へ

安全性

副作用はトレリーフ25mg-Flex群で117例中38例（32.5%）96件、トレリーフ50mg-Flex群で112例中35例（31.3%）65件、プラセボ-Flex群で106例中27例（25.5%）40件に認められました。主な副作用は、トレリーフ25mg-Flex群で体重減少8例（6.8%）、眠気6例（5.1%）、精神症状5例（4.3%）、トレリーフ50mg-Flex群で体重減少および食欲不振が各々5例（4.5%）、眠気および幻覚が各々3例（2.7%）、プラセボ-Flex群で体重減少6例（5.7%）、転倒5例（4.7%）、眠気4例（3.8%）等でした。

重篤な有害事象はトレリーフ25mg-Flex群で23例（肺炎、大腿骨頚部骨折、精神症状、誤嚥性肺炎各2例等）、トレリーフ50mg-Flex群で27例（誤嚥性肺炎4例、肺炎3例、インフルエンザ、硬膜下血腫、白内障手術各2例等）、プラセボ群で22例（心不全、嚥下障害、尿路感染、大腿骨頚部骨折、脊椎圧迫骨折、脱水、誤嚥性肺炎、窒息各2例等）認められました。

死亡はトレリーフ25mg-Flex群で4例（心筋虚血、くも膜下出血、溺死、肺塞栓症）、トレリーフ50mg-Flex群で2例（心臓死、溺死）、プラセボ-Flex群で4例（くも膜下出血、誤嚥性肺炎、窒息、脳梗塞）報告され、薬剤との関連性は否定されました。

投与中止に至った有害事象はトレリーフ25mg-Flex群で18例（大腿骨頚部骨折、レヴィ小体型認知症、誤嚥性肺炎各2例等）、トレリーフ50mg-Flex群で29例（食欲不振、誤嚥性肺炎各3例、脊椎圧迫骨折、薬疹各2例等）、プラセボ-Flex群で18例（眠気3例、大腿骨頚部骨折、脊椎圧迫骨折各2例等）認められました。

トレリーフ25mg-Flex群およびトレリーフ50mg-Flex群は二重盲検期の投与開始日以降、プラセボ-Flex群は非盲検期の投与開始日以降について集計した

「重篤な有害事象」および「投与中止に至った有害事象」の事象名は2例以上に発現したものを記載しました

試験概要開く

「禁忌を含む使用上の注意」等は電子化された添付文書をご参照ください。
第Ⅲ相検証試験は承認時評価資料のため、一部承認外用量（1日1回50mg）の情報が含まれます

【目的】
パーキンソニズムを伴うレビー小体型認知症（DLB）患者を対象に、トレリーフの有効性および安全性を検討する。
有効性については運動機能障害に対する効果について、トレリーフのプラセボに対する優越性を検証する。
【試験デザイン】
二重盲検期：多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較法
非盲検期：多施設共同、非盲検、漸増漸減法
【対象】
レボドパ製剤を12週間以上連続して服用中のパーキンソニズムを伴う20歳以上90歳未満の無作為化したDLB患者351例※1 （プラセボ群 120例、トレリーフ25mg群 117例、トレリーフ50mg群 114例）

※1 Consortium on DLB（CDLB）ガイドラインの臨床診断基準（2005年改訂版）に基づきprobable DLBと診断され、パーキンソニズムを伴う患者

【方法】
観察期（4週）
プラセボを1日1回経口投与した。
二重盲検期（12週）
トレリーフ25mg、50mg又はプラセボを1日1回経口投与した。
非盲検期（40週）
トレリーフ25mgを1日1回2週間以上経口投与し、その後は25mgもしくは50mgを1日1回で適宜増減した。
事後観察期（4週）
非盲検期の投与終了4週後、又は二重盲検期開始以降の投与中止4週後に事後観察を実施した。

本試験では、レボドパ製剤であるレボドパ/末梢性ドパ脱炭酸酵素阻害薬合剤の併用を必須とし、投与期間中は原則用法及び用量を変更しないこととした
【評価項目】
有効性評価項目

    ＜主要評価項目＞

  • 12週時のUPDRS（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale） PartⅢ合計スコア変化量

    ＜副次評価項目＞

  • 各評価時期のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量
  • 各評価時期のUPDRS PartⅢ各項目スコア変化量
  • 12週時のNPI（Neuropsychiatric inventory）合計および各項目スコア変化量
  • 12週時のMMSE（Mini-mental state examination）合計スコア変化量

    安全性評価項目

  • 有害事象および副作用等
【解析計画】
主要評価項目
mITT集団※2を対象に、投与群および評価時期（4週、8週、12週時）および実施医療機関を固定効果、ベースライン値を共変量、投与群と評価時期の交互作用項を含むMMRM（Mixed model for repeated measures）法を用い、12週時のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量のプラセボ群に対するトレリーフ25mg群およびトレリーフ50mg群の優越性を検証した。被験者内の相関はunstructured共分散行列を、自由度はKenward-Rogerの近似を用いて算出した。複数群の対比較に対する多重性の調整はHochberg法を用いた。

    副次評価項目
    mITT集団を対象に以下の解析を行った。

  • 各評価時期のUPDRS PartⅢ合計スコア変化量、各評価時期のUPDRS PartⅢ各項目スコア変化量
    各評価時期の投与群別に要約統計量を算出し、各評価時期でMMRM法を用いた解析を行った。
  • 12週時のNPI合計スコア変化量、12週時のMMSE合計スコア変化量
    ベースラインおよび12週時の投与群別に要約統計量を算出し、12週時でLOCF ANCOVAを用いた解析を行った。
  • 12週時のNPI各項目スコア変化量、12週時のMMSE各項目スコア変化量
    ベースラインおよび12週時の投与群別に要約統計量を算出した。
  • 長期投与時のUPDRS PartⅢ合計スコア、NPI合計スコア、MMSE合計スコア変化量
    LT集団※3を対象とし、評価時期ごとに投与群別に要約統計量を算出した。

安全性評価項目

有害事象および副作用に関して二重盲検期（SAF集団※4）、治験期間全体（LT集団）の発現被験者数および発現割合を投与群別に集計した。

※2 無作為化され治験薬を投与された被験者のうち、ベースラインおよび治験薬投与後のUPDRS PartⅢ合計スコアを有する被験者の集団
※3 無作為化され、二重盲検期又は非盲検期にトレリーフを1回以上投与された被験者の集団
※4 無作為化され、治験期間中に治験薬（観察期用治験薬を除く）を1回以上投与された被験者の集団

社内資料：レビー小体型認知症患者対象臨床試験（第3相試験）【承認時評価資料】

解析計画

患者背景（mITT集団）

患者背景（mITT集団）
  • ※
    Consortium on DLB（CDLB）ガイドラインの臨床診断基準（2005年改訂版）

LEDD： Levodopa-equivalent daily dose（L-ドパ 1日等価用量）

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